I begyndelsen af det 19. århundrede vidste næsten ingen, hvad der lå ud over Mississippi-floden. Fragmentære rapporter fra pelsforhandlere fortalte om enorme prærier og høje bjergkæder, men geografien mellem St. Louis, Missouri og Stillehavet forblev i det væsentlige et enormt mysterium.
Og da rapporter til sidst cirkulerede om snoede floder, høje toppe, enorme prærier og potentielle rigdomme, spredte ønsket om at flytte vestpå. Og Manifest Destiny ville blive en national besættelse.
Den bedst kendte og første store ekspedition til Vesten blev udført af Meriwether Lewis, William Clark og Corps of Discovery fra 1804 til 1806.
Lewis og Clark turde fra St. Louis, Missouri til Stillehavskysten og tilbage. Deres ekspedition, præsidentens idé Thomas Jefferson, var tilsyneladende at markere territorier for at hjælpe den amerikanske pelshandel. Men Lewis- og Clark-ekspeditionen konstaterede, at kontinentet kunne krydses, hvilket inspirerede andre til at udforske de enorme ukendte territorier mellem Mississippi og Stillehavet.
En ung amerikansk hær officer, Zebulon Pike, førte to ekspeditioner til Vesten i de tidlige 1800-er, først vove sig ind i nutidens Minnesota og derefter mod vest mod moderne Colorado.
Pikes anden ekspedition er forvirrende indtil i dag, da det er uklart, om han simpelthen udforskede eller aktivt spionerede efter mexicanske styrker i det, der nu er det amerikanske sydvest. Pike blev faktisk arresteret af mexikanerne, holdt i et stykke tid og til sidst frigivet.
I det første årti af det 19. århundrede var den rigeste mand i Amerika, John Jacob Astor, besluttede at udvide sin pelshandelsvirksomhed helt til Nordkysten af Nordamerika.
En bygning, Fort Astoria, blev etableret, men Krigen i 1812 afsporede Astors planer. Fort Astoria faldt i britiske hænder, og selvom det til sidst blev en del af det amerikanske territorium, var det en forretningsfejl.
Astors plan havde en uventet fordel, da mænd, der gik østpå fra forposten, tog brev til Astors hovedkvarter i New York, opdagede, hvad der senere skulle blive kendt som Oregon Trail.
Mænd fra forposten, ledet af Robert Stuart, satte kurs mod øst mod nutidens Oregon sommeren 1812 med brev til Astor i New York City. De nåede St. Louis året efter, og Stuart fortsatte derefter videre til New York.
Stuart og hans parti havde opdaget den mest praktiske sti til at krydse den store vidde i Vesten. Sporet blev imidlertid ikke almindeligt kendt i årtier, og det var først i 1840'erne, at nogen ud over et lille samfund af pelsforhandlere begyndte at bruge den.
Hans største bidrag til ekspansion mod vest var måske en offentliggjort rapport baseret på hans to første ekspeditioner i Vesten. Den amerikanske senat udsendte Frémons rapport, som indeholdt uvurderlige kort, som en bog. Og en kommerciel udgiver tog meget af informationen i den og udgav den som en praktisk vejledning til emigranter, der ønskede at tage den lange overlandtrek til Oregon og Californien.
Gadsden-indkøbet var en jordstrimmel i det amerikanske sydvest, der blev erhvervet fra Mexico og afsluttede i det væsentlige det, der ville være det kontinentale USA. Jorden blev erhvervet hovedsageligt fordi den blev betragtet som en potentiel rute for en transkontinental jernbane.
Gadsden-købet, da det blev erhvervet i 1853, blev kontroversielt, da det kom til at spille en rolle i den store nationale debat om slaveri.
National Road, der blev bygget fra Maryland til Ohio, spillede en vigtig tidlig rolle i udforskningen af Vesten. Vejen, som var den første føderale motorvej, blev set som meget vigtig, da Ohio blev en stat i 1803. Landet stod over for et nyt problem: det havde en tilstand, der var meget vanskeligt at nå.