I 1519 Hernan Cortes og hans lille hær af conquistadorer, drevet af guld-lyst, ambition og religiøs inderlighed, begyndte den dristige erobring af det aztekiske imperium. I august 1521 var tre mexicanske kejsere døde eller fanget, byen Tenochtitlan var i ruiner, og spanskerne havde erobret det mægtige imperium. Cortes var smart og hård, men han var også heldig. Deres krig imod de mægtige aztekerne - som var over 100-til-en - over spanierne - tog heldige vendinger for de indtrængende ved mere end én lejlighed. Her er nogle af de vigtige begivenheder under erobringen.
I 1518 Guvernør Diego Velazquez fra Cuba besluttede at tage en ekspedition til at udforske de nyligt opdagede lande mod vest. Han valgte Hernan Cortes til at lede ekspeditionen, der var begrænset i omfang til udforskning, skabe kontakt med de indfødte, søge efter Juan de Grijalva-ekspedition (som snart ville komme tilbage på egen hånd) og måske grundlægge en lille bygning. Cortes havde dog større ideer og begyndte at udstyre en ekspedition for erobring, bringe våben og heste i stedet for handel med varer eller behov for bosættelse. Da Velazquez forstod Cortes 'ambitioner, var det for sent: Cortes sejler, ligesom guvernøren sendte ordrer om at fjerne ham fra kommandoen.
Cortes 'første større stop i Mexico var Grijalva-floden, hvor de indtrængende opdagede en mellemstor by kaldet Potonchan. Fjendtlighederne brød snart ud, men de spanske erobrere med deres heste og avancerede våben og taktik besejrede de indfødte på kort rækkefølge. Lederen om Potonchan gav fred til spanske, herunder 20 slavepiger. En af disse piger, Malinali, talte Nahuatl (aztekerne) samt en maya-dialekt forstået af en af Cortes 'mænd. Mellem dem kunne de effektivt oversætte for Cortes og løse hans kommunikationsproblem før det endda var begyndt. Malinali, eller "Malinche", som hun blev kendt, viste sig at være langt mere nyttigt end blot som tolk: hun hjalp Cortes med at forstå den komplekse politik i Mexicodalen og fødte ham endda en søn.
I august var Cortes og hans mænd godt på vej til den store by Tenochtitlan, hovedstaden i det mægtige Aztec Empire. De var dog nødt til at passere gennem de krigslignende Tlaxcalans lande. Tlaxcalanerne repræsenterede en af de sidste frie stater i Mexico, og de afsky Mexica. De kæmpede indtrængende voldsomt i næsten tre uger, før de sagsøgte fred for at anerkende spaniernes vedholdenhed. Inviteret til Tlaxcala, indgik Cortes hurtigt en alliance med Tlaxcalanerne, der så spanskerne som en måde til endelig at besejre deres hadede fjender. Tusinder af Tlaxcalan-krigere ville fremover kæmpe sammen med de spanske, og gang på gang skulle de bevise deres værdi.
Efter at have forladt Tlaxcala gik spanskerne til Cholula, en magtfuld bystat, en løs allieret af Tenochtitlan og hjemsted for kulturen til Quetzalcoatl. De indtrængende tilbragte flere dage i den vidunderlige by, men begyndte at høre ord, end et bakholdsplan var planlagt for dem, da de rejste. Cortes afrundede byens adel i et af torvene. Gennem Malinche bereder han befolkningen i Cholula for det planlagte angreb. Da han var færdig med at tale, løsnede han sine mænd og Tlaxcalan-allierede på pladsen. Tusinder af ubevæpnede kolonner blev slagtet og sendte beskeden gennem Mexico om, at spanierne ikke skulle blive bagatelliseret med.
Eroquistadorerne gik ind i den store by Tenochtitlan i november 1519 og tilbragte en uge som gæster i den nervøse by. Derefter foretog Cortes en dristig bevægelse: Han arresterede den ubesluttsomme kejser Montezuma, placerede ham under vagt og begrænsede sine møder og bevægelser. Overraskende accepterede den engang mægtige Montezuma denne ordning uden megen klage. Den aztekiske adel var bedøvet, men magtesløs til at gøre meget ved det. Montezuma ville aldrig mere smage frihed før sin død den 29. juni 1520.
I mellemtiden, tilbage i Cuba, var guvernør Velazquez stadig rykkende over Cortes 'underordnelse. Han sendte veteran-erobreren Panfilo de Narvaez til Mexico for at tømme den oprørske Cortes. Cortes, der havde foretaget nogle tvivlsomme juridiske tricks for at legitimere hans kommando, besluttede at kæmpe. De to conquistador-hære mødtes i kamp natten den 28. maj 1520 i den oprindelige by Cempoala, og Cortes overleverede Narvaez et afgørende nederlag. Cortes fængslede med glæde Narvaez og tilføjede sine mænd og forsyninger til sine egne. I stedet for at genvinde kontrol over Cortes 'ekspedition havde Velazquez i stedet sendt ham tiltrængte våben og forstærkninger.
Mens Cortes var væk i Cempoala, forlod han Pedro de Alvarado ansvarlig i Tenochtitlan. Alvarado hørte rygter om, at aztekerne var klar til at rejse sig mod de hadede indtrængende på festivalen i Toxcatl, som var ved at finde sted. På en side fra Cortes 'bog beordrede Alvarado en massakre i Cholula-stil af mexicansk adel på festivalen om aftenen den 20. maj. Tusinder af ubevæpnet Mexica blev slagtet, inklusive mange vigtige ledere. Selv om enhver oprør bestemt blev afværget af blodbadet, havde det også den virkning, at byen blev rasende, og når Cortes vendte tilbage en måned senere, han fandt Alvarado og de andre mænd, som han havde efterladt under belejring og i skam stræder.
Cortes vendte tilbage til Tenochtitlan den 23. juni og besluttede snart, at situationen i byen var uholdbar. Montezuma blev dræbt af sit eget folk, da han blev sendt ud for at bede om fred. Cortes besluttede at prøve at snige sig ud af byen natten til den 30. juni. De flugtende erobrere blev imidlertid opdaget, og horder af vrede aztekiske krigere angreb dem på hovedvejen ud af byen. Selvom Cortes og de fleste af hans kaptajner overlevede tilbagetoget, mistede han stadig omkring halvdelen af sine mænd, hvoraf nogle blev taget i live og ofret.
Den nye leder af Mexica, Cuitlahuac, forsøgte at afslutte de svækkede spaniere, da de flygtede. Han sendte en hær for at ødelægge dem, før de kunne nå Tlaxcalas sikkerhed. Hærerne mødtes i slaget ved Otumba den 7. juli. Spanskerne blev svækket, såret og stærkt antallet af, og til at begynde med gik kampen meget dårligt for dem. Derefter samledes Cortes, hvor han opdagede fjendens øverstkommanderende, sine bedste ryttere og anklagede. Fjendens general, Matlatzincatzin, blev dræbt, og hans hær faldt i uorden, hvilket gjorde det muligt for spanskerne at flygte.
Efter slaget ved Otumba hvilede Cortes og hans mænd i venlige Tlaxcala. Der lavede Cortes og hans kaptajner planer for et endeligt angreb på Tenochtitlan. Her fortsatte Cortes 'held og lykke: forstærkninger ankom støt fra den spanske Caribien, og en kopperepidemi hærgede Mesoamerica og dræbte utallige indfødte, herunder kejser Cuitlahuac. I begyndelsen af 1521 strammede Cortes stangen rundt om øbyen Tenochtitlan og lagde belejring mod hovedveje og angreb fra Lake Texcoco med en flåde af tretten brigantiner, som han havde bestilt. Indfangningen af den nye kejser Cuauhtémoc den 13. august 1521 betegnede afslutningen på Aztec-modstanden.