Sejr i Den franske og den indiske krig havde åbnet nye områder i Nordamerika for britiske nybyggere. De tidligere indbyggere, Frankrig, havde ikke slået sig ned i det omfang, briterne nu prøvede, og havde ikke påvirket Indiske befolkninger I høj grad. Imidlertid oversvømmede kolonister nu ind i de nyligt erobrede områder. Indiske repræsentanter gjorde det klart for briterne, at de var utilfredse med antallet og spredningen af bosættere, samt det stigende antal britiske befæstninger i området. Dette sidste punkt blev især opvarmet, da de britiske forhandlere havde lovet, at den militære tilstedeværelse kun var for at besejre Frankrig, men de var uændret uanset. Mange indianere var også oprørt over, at de britiske tilsyneladende bryder fredsaftaler, der blev indgået under den franske og den indiske krig, såsom dem, der lovede, at visse områder kun ville blive holdt til indisk jagt.
Indledende indisk oprør
Denne indiske harme forårsagede oprør. Den første af disse var Cherokee-krigen, forårsaget af kolonial krænkelse af det indiske land, angreb på indianere af bosættere, Indiske hævneangreb og handlinger fra en fordomsfuld kolonieleder, der forsøgte at afpresse Cherokee ved at tage gidsler. Det blev blodigt knust af briterne. Amherst, kommandanten for den britiske hær i Amerika, gennemførte strenge foranstaltninger inden for handel og gaveuddeling. En sådan handel var af vital betydning for indianerne, men foranstaltningerne resulterede i et fald i handel og øgede indisk vrede i høj grad. Der var også et politisk element i det indiske oprør, da profeter begyndte at prædike en skillelinje fra europæisk samarbejde og varer og en tilbagevenden til gamle måder og praksis som den måde, hvorpå indianere kunne afslutte en nedadgående spiral af hungersnød og sygdom. Dette spredte sig over indiske grupper, og chefer, der var gunstige for europæerne, mistede magten. Andre ville have franskmændene tilbage som en modstand mod England.
Bosættere og indianere var blevet involveret i trefald, men en chef, Pontiac fra Ottowa, handlede på eget initiativ for at angribe Fort Detroit. Da dette var vigtigt for briterne, så man Pontiac påtage sig en meget større rolle, end han faktisk gjorde, og hele den større opstand blev opkaldt efter ham. Krigere fra en række grupper strømmet til beleiringen, og medlemmer af mange andre - inklusive Senecas, Ottawas, Hurons, Delawares og Miamis - allierede sig i en krig mod briterne for at beslaglægge forter og andet centre. Denne indsats blev kun løst organiseret, især i starten og bragte ikke gruppernes fulde offensive kapacitet.
Indianerne fik succes med at gribe de britiske knudepunkter, og mange forter faldt langs den nye britiske grænse, skønt tre nøgle var tilbage i britiske hænder. I slutningen af juli var alt vest for Detroit faldet. I Detroit så slaget ved Bloody Run en britisk hjælpestyrke udslettet, men en anden styrke, der rejste for at aflaste Fort Pitt, vandt slaget ved Bushy Run, og senere blev beleirerne tvunget til at forlade. Beleiringen af Detroit blev derefter opgivet, når vinteren nærmet sig, og splittelser mellem indiske grupper voksede, selvom de var på randen af succes.
Kopper
Da en indisk delegation bad Fort Pitts forsvarere overgive sig Britisk kommandør nægtede og sendte dem væk. Mens han gjorde det, gav han dem gaver, som omfattede mad, alkohol og to tæpper og et lommetørklæde, der var kommet fra mennesker, der led af kopper. Hensigten var, at det skulle sprede sig blandt indianerne - som det havde gjort naturligt i årene før - og lette beleiringen. Selvom han ikke vidste dette, rådede chefen for de britiske styrker i Nordamerika (Amherst) sine underordnede til at håndtere oprøret på alle måder, der var tilgængelige for dem, og det omfattede videregivelse af kopper-inficerede tæpper til indianerne samt henrettelse af indiske fanger. Dette var en ny politik uden præcedens blandt europæere i Amerika, en forårsaget af desperation og ifølge historikeren Fred Anderson "folkemordsfantasier".
Fred og koloniale spændinger
Storbritannien reagerede oprindeligt ved at forsøge at knuse oprøret og tvinge det britiske styre til det omtvistede territorium, selv når det så ud til, at fred kunne opnås på andre måder. Efter udviklingen i regeringen udstedte StorbritannienRoyal Proklamation af 1763. Det skabte tre nye kolonier i det ny erobrede land, men overlod resten af 'det indre' til indianerne: ingen kolonister kunne bosætte sig der, og kun regeringen kunne forhandle om landkøb. Mange af detaljerne blev forblevet vage, såsom hvordan katolske indbyggere i det tidligere New France skulle behandles i henhold til britisk lov, som forhindrede dem fra stemmer og kontorer. Dette skabte yderligere spændinger med kolonisterne, hvoraf mange havde håbet på at udvide til dette land, og nogle af dem var allerede der. De var også utilfredse med, at Ohio River Valley, udløseren til den franske indiske krig, blev overgivet til den canadiske administration.
Den britiske proklamation gjorde det muligt for landet at forhandle med de oprørske grupper, skønt disse viste sig rodet tak til britiske fiaskoer og misforståelser, hvoraf den ene midlertidigt vendte magten tilbage til Pontiac, der var faldet fra nåden. Til sidst blev der vedtaget traktater, der vendte mange af de britiske politiske beslutninger, der blev truffet i kølvandet på krigen, til, at alkohol kunne sælges til indianerne og ubegrænset våbensalg. Indianerne konkluderede efter krigen, at de kunne tjene indrømmelser fra briterne ved vold. Briterne forsøgte at trække sig tilbage fra grænsen, men koloniale squatters løb ind og voldelige sammenstød fortsatte, selv efter at skillelinjen blev flyttet. Efter at have mistet al prestige blev Pontiac myrdet i en sammenhængende hændelse. Ingen prøvede at hævne hans død.