En konflikt, der opstod som følge af mexicansk harme over den amerikanske anneksering af Texas og a grænsekonflikt, repræsenterer den mexicansk-amerikanske krig den eneste store militære tvist mellem de to nationer. Krigen blev primært kæmpet i det nordøstlige og centrale Mexico og resulterede i en afgørende amerikansk sejr. Som et resultat af krigen blev Mexico tvunget til at give afkald på sine nordlige og vestlige provinser, som i dag udgør en betydelig del af det vestlige USA.
Årsagerne til den mexicansk-amerikanske krig kan spores tilbage til, at Texas vandt sin uafhængighed fra Mexico i 1836. I de næste ni år var mange i Texas, der foretrækkede at blive medlem af De Forenede Stater, men Washington tog ikke noget på grund af frygt for stigende sektionskonflikt og vred Mexico. I 1845, efter valget af kandidat til anneksation, James K. Polk, Texas blev optaget i Unionen. Kort derefter begyndte en tvist med Mexico om den sydlige grænse af Texas. Begge sider sendte tropper til området, og den 25. april 1846 blev en amerikansk kavalleripatrulje, ledet af kaptajn Seth Thornton, angrebet af mexicanske tropper. Efter "Thornton Affair" bad Polk Kongressen om en krigserklæring, der blev udstedt den 13. maj.
Den 8. maj 1846, Brig. Gen. Zachary Taylor var ved at flytte til aflaste Fort Texas, da han blev opfanget kl Palo Alto af mexicanske tropper under gener. Mariano Arista. I slaget, der fulgte, besejrede Taylor Arista. Slaget fortsatte næste dag kl Resaca de la Palma, med Taylor's mænd, der kørte mexicanerne tilbage over Rio Grande. Forstærket fortsatte Taylor ind i Mexico og efter tunge kampe, fanget Monterrey. Da slaget sluttede, bød Taylor meksikanerne en våbenhvile på to måneder i bytte for byen. Dette skridt vred Polk, der begyndte at stribe Taylor's hær af mænd til brug i at invadere det centrale Mexico. Taylor's kampagne sluttede i februar 1847, da hans 4.500 mænd vandt en fantastisk sejr over 15.000 mexicanere ved Slaget ved Buena Vista.
I midten af 1846 blev general Stephen Kearny sendt vest med 1.700 mand for at fange Santa Fe og Californien. I mellemtiden faldt amerikanske flådestyrker under kommando af Commodore Robert Stockton ned på Californiens kyst. Ved hjælp af amerikanske nybyggere fangede de hurtigt byerne langs kysten. I slutningen af 1846 hjalp de Kearnys udmattede tropper, da de kom ud af ørkenen og tvang sammen den endelige overgivelse af de mexicanske styrker i Californien.
Den 9. marts 1847 General Winfield Scott landede 10.000 mænd uden for Veracruz. Efter en kort belejring, han erobrede byen den 29. marts. Flytende ind i landet besejrede hans styrker en større mexicansk hær kl Cerro Gordo. Da Scott's hær nærmet sig Mexico City, kæmpede de med succesfulde forpligtelser kl Contreras, Churubusco, og Molino del Rey. Den 13. september 1847 lancerede Scott et angreb på selve Mexico City, overfald Chapultepec Castle og fange byens porte. Efter besættelsen af Mexico City sluttede kampene effektivt.
Krigen sluttede den 2. februar 1848 med underskrivelsen af Guadalupe Hidalgo-traktaten. Denne traktat afgivet USA det land, der nu omfatter staterne Californien, Utah og Nevada samt dele af Arizona, New Mexico, Wyoming og Colorado. Mexico afsatte sig også alle rettigheder til Texas. Under krigen blev 1.773 amerikanere dræbt i aktion, og 4.152 blev såret. Mexicanske havarierapporter er ufuldstændige, men det anslås, at cirka 25.000 blev dræbt eller såret mellem 1846-1848.