Den første store kamp under den mexicansk-amerikanske krig fandt sted ved Palo Alto, ikke langt fra grænsen mellem USA og Mexico i Texas. I maj 1846 var en række trefninger brændt ud i en helt krig. Den mexicanske general Mariano Arista belejrede Fort Texas, vel vidende at den amerikanske general Zachary Taylor skulle komme og bryde belejringen: Arista lagde derefter en fælde og valgte tid og sted, hvor slaget ville finde sted. Arista regnede dog ikke med det nye amerikanske "Flying Artillery", som ville være den afgørende faktor i slaget.
Den næste dag ville Arista prøve igen. Denne gang lagde han et bakholdsangreb langs en creekbed med meget tæt vegetation: han håbede, at den begrænsede synlighed ville begrænse effektiviteten af det amerikanske artilleri. Det fungerede også: artilleriet var ikke så meget af en faktor. De mexicanske linjer modtog stadig ikke et bestemt angreb, og mexikanerne blev tvunget til at trække sig tilbage til Monterrey.
General Taylor fortsatte sin langsomme march ind i det mexicanske nord. I mellemtiden havde den mexicanske general Pedro de Ampudia stærkt befæstet byen Monterrey i påvente af en belejring. Taylor, der trodsede konventionel militær visdom, delte sin hær for at angribe byen fra to sider på én gang. De stærkt befæstede mexicanske positioner havde en svaghed: de var for langt fra hinanden til at tilbyde gensidig støtte. Taylor besejrede dem én ad gangen, og den 24. september 1846 overgav byen sig.
Efter Monterrey skubbte Taylor sydpå og gjorde det så langt som lidt syd for Saltillo. Her holdt han pause, fordi mange af hans tropper skulle overføres til en planlagt separat invasion af Mexico fra Mexicogolfen. Mexicansk general Antonio Lopez de Santa Anna besluttede en dristig plan: han ville angribe den svækkede Taylor i stedet for at vende sig mod denne nye trussel. Slaget ved Buena Vista var en hård kamp, og sandsynligvis det nærmeste, mexicanerne kom til at vinde et stort engagement. Det var under denne kamp, at St. Patricks bataljon, en mexicansk artillerienhed bestående af afhoppere fra den amerikanske hær, lavede først et navn for sig selv.
Til den amerikanske præsident James Polk, formålet med krigen var at erhverve Mexicos nordvestlige områder inklusive Californien, New Mexico og meget mere. Da krigen brød ud, sendte han en hær vestover under general Steven W. Kearny for at sikre sig, at disse lande var i amerikanske hænder, da krigen sluttede. Der var mange små engagementer i disse omstridte lande, ingen af dem i meget stor skala, men alle af dem var besluttsomme og hårdkæmpede. I begyndelsen af 1847 var al mexicansk modstand i regionen forbi.
I marts 1847 åbnede USA en anden front mod Mexico: De landede i nærheden af Veracruz og marcherede mod Mexico City i håb om hurtigt at afslutte krigen. I marts, general Winfield Scott overvågede landing af tusinder af amerikanske tropper nær Veracruz ved Mexicos atlantiske kyst. Han belagde straks beleiringen mod byen ved hjælp af ikke kun sine egne kanoner, men en håndfuld massive kanoner, som han lånte fra marinen. Den 29. marts havde byen set nok og overgivet.
Den mexicanske general Antonio López de Santa Anna var omgrupperet efter sit nederlag i Buena Vista og marcherede med tusinder af bestemte mexicanske soldater mod kysten og de invaderende amerikanere. Han gravede ind i Cerro Gordo eller "Fat Hill" i nærheden af Xalapa. Det var en god defensiv position, men Santa Anna ignorerede tåbeligt rapporter om, at hans venstre flanke var sårbar: han troede ravinerne og den tætte kapellal til venstre gjorde det umuligt for amerikanerne at angribe fra der. General Scott udnyttede denne svaghed og angreb hurtigt fra en bane gennem børsten og undgik Santa Anna's artilleri. Slaget var en rutine: Santa Anna blev næsten dræbt eller fanget mere end én gang, og den mexicanske hær trak sig tilbage i uorden til Mexico City.
Den amerikanske hær under general Scott gik ubønnhørligt sin vej ind mod Mexico City. De næste alvorlige forsvar blev sat rundt i selve byen. Efter at have spejdet i byen besluttede Scott at angribe den fra sydvest. Den 20. august 1847 opdagede en af Scotts generaler, Persifor Smith, en svaghed i de mexicanske forsvar: Mexicanske general Gabriel Valencia havde efterladt sig udsat. Smith angreb og knuste Valencias hær og banede vejen for den amerikanske sejr på Churubusco senere samme dag.
Da Valencias besejrede styrke vendte amerikanerne deres opmærksomhed mod byporten i Churubusco. Porten blev forsvaret fra et befæstet gammelt kloster i nærheden. Blandt forsvarerne var St. Patricks bataljon, enheden af irske katolske ørkere, der var tilsluttet den mexicanske hær. Mexicanerne fremsatte et inspireret forsvar, især St. Patrick's. Forsvarerne løb imidlertid tom for ammunition og måtte overgive sig. Amerikanerne vandt slaget og var i stand til at true Mexico City selv.
Efter en kort våbenhvile mellem de to hærer brød sammen, genoptog Scott den offensive operation den 8. september 1847 og angreb en stærkt befæstet mexicansk position ved Molino del Rey. Scott tildelte general William Worth opgaven med at tage det befæstede gamle mølle. Worth kom med en meget god kampplan, der beskyttede hans soldater mod fjendens kavaleriforstærkninger, mens han angreb positionen fra to sider. Endnu en gang indledte de mexicanske forsvarere en tapper kamp, men blev overkørt.
Med Molino del Rey i amerikanske hænder var der kun et større befæstet punkt mellem Scotts hær og hjertet af Mexico City: a fæstning øverst på Chapultepec-bakken. Befæstningen var også Mexicos militære akademi, og mange af de unge kadetter kæmpede i forsvaret. Efter en dag med bankende Chapultepec med kanoner og mørtler sendte Scott parter med skaleringsstiger for at storme fæstningen. Seks mexicanske kadetter kæmpede tappert til slutningen: the Niños Héroes, eller "Heldedrenge" hedres i Mexico indtil i dag. Da fæstningen faldt, var byportene ikke langt bagefter, og ved natfald havde general Santa Anna besluttet at opgive byen med de soldater, han havde forladt. Mexico City tilhørte de indtrængende, og de mexicanske myndigheder var klar til at forhandle. Traktaten om Guadalupe Hidalgo godkendt i maj 1848 af begge regeringer, afgav store mexicanske territorier til USA, herunder Californien, New Mexico, Nevada og Utah.