Seleucus var en af "Diadochi" eller efterfølgere af Alexander. Hans navn blev givet til det imperium, han og hans efterfølgere styrede. Disse, Seleucids, er måske velkendt, fordi de kom i kontakt med de hellenistiske jøder, der var involveret i maccabeernes oprør (i hjertet af Hanukkah-ferie).
Seleucus var selv en af de makedonere, der kæmpede med Alexander den Store da han erobrede Persien og den vestlige del af det indiske subkontinent fra 334 af. Hans far, Antiochus, havde kæmpet med Alexanders far, Philip, og det antages, at Alexander og Seleucus var omkring samme alder, med Seleucus 'fødselsdato omkring 358. Hans mor var Laodice. Seleucus startede sin militære karriere, mens han stadig var en ung mand, i 326 i kommando over den kongelige Hypaspistai og på Alexanders stab. Han krydsede floden Hydaspes i det indiske subkontinent sammen med Alexander, Perdiccas, Lysimachus og Ptolemæus, nogle af hans mednotabler i imperiet skåret af Alexander. I 324 var Seleucus blandt dem Alexander, der var påkrævet for at gifte sig med iranske prinsesser. Seleucus giftede sig med Apama, datter af Spitamenes. Appian siger, at Seleucus grundlagde tre byer, som han navngav til hendes ære. Hun ville blive mor til hans efterfølger, Antiochus I Soter. Dette gør seleuciderne til del af makedonsk og til iransk og således persisk.
Perdiccas udnævnte Seleucus til "kommandør af skjoldbærerne" i ca. 323, men Seleucus var en af dem, der myrdede Perdiccas. Senere fratog Seleucus kommandoen og overleverede den til Cassander, Antipaters søn, så han kunne regere som satrap i provinsen Babylonien da den territoriale opdeling blev foretaget i Triparadisus i ca. 320.
I slaget ved Gaza i den tredje Diadoch-krig besejrede Ptolemeus og Seleucus i 312 Demetrius Polorcetes, søn af Antigonus. Det næste år tog Seleucus Babylonia tilbage. Da den babyloniske krig brød ud, besejrede Seleucus Nicanor. I 310 besejrede han Demetrius. Derefter invaderede Antigonus Babylonia. I 309 besejrede Seleucus Antigonus. Dette markerer starten på Seleucidimperiet. Så i slaget ved Ipsus, under den fjerde Diadoch-krig, Antigonus blev besejret, erobrede Seleucus Syrien.
I september 281 myrdet Ptolemy Keraunos Seleucus, der blev begravet i en by, han havde grundlagt og navngivet for sig selv.