51 B.C. Cleopatra og hendes bror Ptolemy XIII bliver Egypts herskere / søskende / ægtefæller. I 48 B.C. Cleopatra og Julius Caesar blev elskere. Hun blev den eneste hersker, da hendes bror druknede under Alexandransk krig (47 f.Kr.). Cleopatra måtte derefter gifte sig med en anden bror af hensyn til formaliteten, Ptolemy XIV. I 44 B.C. Julius Caesar døde. Cleopatra fik sin bror dræbt og udnævnte sin 4-årige søn Caesarion til medregent. Mark Antony blev hendes elsker i 41 f.Kr.
I 48 B.C. Julius Cæsar ankom til Egypten og mødte en 22-årig Cleopatra, rullet i et tæppe, angiveligt. Der fulgte en affære, der førte til fødslen af en søn, Caesarion. Caesar og Cleopatra forlod Alexandria til Rom i 45 f.Kr. Et år senere blev Caesar myrdet.
Når Mark Antony og Octavian (bliver) Kejser Augustus) kom til magten i kølvandet på mordet på Cæsar, Cleopatra tog op med Antonius og fik to børn af ham. Rom var oprørt over denne dalliance, da Antonius gav dele af Romerriget tilbage til deres klient Egypten.
Cleopatra menes at have dræbt sig selv. Sagnet er, at hun dræbte sig selv ved at sætte et asp til sit bryst, mens hun sejlede på en pram. Efter Cleopatra, den sidste farao i Egypten, blev Egypten bare endnu en provins i Rom.
Det er kendt, at Cleopatra har været den første i familien til Ptolemeierne i Egypten, der har lært at tale den lokale tunge. Det siges, at hun også har talt: græsk (modersmål), medernes sprog, parthianere, jøder, arabere, syrere, Trogodytae og etiopier (Plutarch, ifølge Goldsworthy i Antony og Cleopatra (2010)).
Cleopatra (faktisk Cleopatra VII) var datter af Ptolemy Auletes (Ptolemæus XII) og hustru til hendes bror, som det var skik i Egypten, Ptolemæus XIII, og derefter, da han døde, Ptolemæus XIV. Cleopatra var meget opmærksom på sine ægtefæller og regerede i sin egen ret.
Cleopatra er bedst kendt for sine forhold til førende romere, Julius Caesar og Mark Antony, og for hendes død. På tidspunktet for Ptolemaios Auletes var Egypten meget under romersk kontrol og forpligtet økonomisk til Rom. Historien fortælles, at Cleopatra arrangerede at møde den store romerske leder Julius Caesar ved at blive rullet ind i et tæppe, som blev præsenteret for Cæsar som en gave. Fra hendes selvpræsentation, hvor meget det måtte være en fiktion, havde Cleopatra og Caesar et forhold, der var delvis politisk og delvis seksuelt. Cleopatra præsenterede Caesar med en mandlig arving, skønt Caesar ikke så drengen som sådan. Caesar tog Cleopatra med til Rom. Da han blev dræbt på Ides i marts, 44 f.Kr., var det tid for Cleopatra at vende hjem. Snart præsenterede en anden magtfuld romersk leder sig i personen til Mark Antony, der sammen med Octavian (snart blev Augustus) havde taget kontrol over Rom. Antony og Octavian var i slægtninge, men efter kort tid med Cleopatra stoppede Antony med at bekymre sig om sin kone, Octavians søster. Andre jalousier mellem de to mænd og bekymring over den utilbørlige indflydelse, Egypten og de egyptiske interesser havde på Antonius, førte til åben konflikt. I sidste ende vandt Octavian, Antony og Cleopatra døde, og Octavian tog sin fjendtlighed over Cleopatras omdømme. Som et resultat, hvor populær Cleopatra imidlertid kan være inden for kunsten, ved vi overraskende lidt om hende.